Las infecciones nosocomiales en pacientes críticos exigen de una terapia antinfecciosa de excepción por la gravedad de las mismas y por su refractariedad a los antimicrobianos habituales. En las unidades de pacientes críticos deben implementarse políticas para evitar la selección de cepas multiresistentes que comprometa la eficacia de estos antimicrobianos; útiles para limitar esta selección son: reducción en el uso de profilaxis quirúrgica, rotación de antimicrobianos, abreviar los plazos de tratamiento e implementar el de-escalamiento de agentes antibacterianos apoyado en un diagnóstico microbiológico rápido y sensible. Se revisan las múltiples estrategias propuestas para optimizar el efecto antimicrobiano de los antibióticos: aplicación de conceptos farmacocinéticos y farmacodinámicos, uso de nuevas presentaciones lipídicas de anfotericina B, el empleo inhalatorio de aminoglucósidos y la terapia «de candado» para las infecciones de catéteres vasculares centrales. Se discuten también la descontaminación selectiva en el paciente en ventilación mecánica y el tratamiento con mupirocina tópica de la portación nasal de Staphylococcus aureus resistente a meticilina como herramientas para prevenir algunas infecciones severas