The lack of effective conventional therapies against dengue has created an interest in herbal preparations as alternative therapies. In the present study, in vitro effects of Cordia curassavica essential oil (EO) on both dengue virus replication and cytokine production were examined. Predictions of molecular interactions between EO compounds and virus and cell proteins were performed with AutoDock Vina. The EO inhibited replication of dengue virus serotypes at IC50 < 30 μg/mL, and it reduced 87% TNF-α, 67% IL-8 and 46% IFN-α in LPS-stimulated PBMCs. The main EO compounds were trans-β-caryophyllene (21.4%), germacrene D (17.8%), α-copaene (16.5%), trans-β-guaiene (8.2%), and α-pinene (6.0%). The first two compounds, δ-cadinene, α-muurolene, α-cubebene and β-burbonene were coupled to proteins involved in the TLR-4 cytokine effector pathway. 3,7-Guaiadiene was coupled to the viral E and C proteins. This study demonstrates the potential of C. curassavica EO as a starting point for discovering novel therapeutic for dengue.La falta de terapias eficaces para el dengue ha suscitado interés por preparados herbales como terapias alternativas. En el presente estudio se examinaron efectos in vitro del aceite esencial (AE) de Cordia curassavica sobre la replicación del virus dengue y producción de citoquinas. Se realizaron predicciones de interacciones moleculares entre los compuestos del AE y proteínas virales y celulares con AutoDock Vina. El AE inhibió la replicación de serotipos del virus a CI50 < 30 μg/mL y redujo 87% TNF-α, 67% IL-8 y 46% IFN-α en MNCP. Los principales compuestos del AE fueron trans-β-cariofileno, germacreno D, α-copaeno, trans-β-guaieno y α-pineno. Los dos primeros compuestos, el δ-cadineno, el α-muuroleno, el α-cubebeno y el β-burboneno se acoplaron a proteínas implicadas en la vía efectora de citoquinas TLR-4. El 3,7-guaiadiene se acopló a las proteínas virales E y C. Este estudio demuestra el potencial del AE de C. curassavica como punto de partida para descubrir nuevas terapias para el dengue.